En República Dominicana, investigadores de Mayo Clinic encontraron una razón importante por la cual algunos pacientes con cáncer presentan recurrencia a posteriori de percibir la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, conocida como terapia CAR-T. Con el tiempo, estas células inmunes modificadas envejecen y pierden su capacidad para combatir el cáncer.

Publicado en la revista Molecular Cancer, el estudio identifica este proceso de envejecimiento, conocido como senescencia, como un mecanismo de error de las células CAR-T previamente no obligado.

Los investigadores además demostraron que la senescencia está influenciada por la forma en que se diseñan las células CAR-T. Ciertas características intracelulares como la forma en que la célula está programada para registrar el cáncer y la intensidad de su activación pueden sobrecargar las células. Los investigadores descubrieron que si la señal de activación es demasiado intensa o prolongada, puede aguantar a las células CAR-T a un envejecimiento prematuro.

Este descubrimiento puede contribuir a la prosperidad de las terapias CAR-T de nueva engendramiento, haciéndolas más duraderas y efectivas en diferentes tipos de cáncer.

«Este es uno de los descubrimientos más relevantes desde el punto de panorámica clínico que hemos hecho, ya que no solo aclara la causa de la recurrencia, sino que además nos ofrece un objetivo biológico que puede ayudar a prevenirla,» dice el Dr. Saad Kenderian, Diplomado en Cirugía, investigador principal y hematólogo de Mayo Clinic.

La terapia CAR-T reprograma las propias células inmunitarias del paciente para que reconozcan y destruyan el cáncer. Ha proporcionado remisiones a espacioso plazo a los pacientes, incluidos aquellos con enfermedades agresivas o resistentes al tratamiento. Sin incautación, muchos pacientes terminan presentando recurrencias, y las causas de todo eso aún son poco conocidas.

Modelización del estrés de las células CAR-T a lo espacioso del tiempo

Para comprender por qué la terapia CAR-T podría no funcionar, el equipo de Mayo Clinic desarrolló un nuevo maniquí de laboratorio que simula el estrés biológico a espacioso plazo, ofreciendo una visión más clara de cómo se comportan las células modificadas a posteriori de la infusión. Con el tiempo, algunas células CAR-T perdieron la capacidad de multiplicarse y combatir el cáncer, mostrando signos típicos de senescencia, incluidas alteraciones genéticas específicas.

Los investigadores descubrieron que la senescencia se producía con anciano frecuencia en células CAR-T diseñadas con una característica de señalización conocida como 4-1BB, que influye en cómo las células responden al cáncer. Por otro costado, las células diseñadas con un dominio marginal, llamado CD28, se vieron menos afectadas por el envejecimiento. Estas células, a su vez, se activan más rápido y persisten por menos tiempo, lo que reduce el estrés acumulado que conduce a la senescencia. Los resultados se confirmaron en varios modelos de laboratorio y se validaron en muestras de pacientes.

Diseño de células CAR-T para una anciano durabilidad

Este descubrimiento fue impulsado, en parte, por el trabajo del Ph. D. Ismail Can, quien ayudó a liderar el investigación molecular que dio empleo a este hallazgo.

«Los esfuerzos por desarrollar una terapia de células CAR-T significativamente más duradera probablemente fracasarán si no se comprende plenamente por qué estas células a veces fallan. Este estudio representa un paso importante en la comprensión de estas fallas,» dice el Dr. Can, autor principal del estudio e investigador sénior en el Laboratorio de Ingeniería de Células T de Mayo Clinic. «Al identificar los desencadenantes moleculares iniciales de la senescencia, podemos comenzar a perfeccionar el diseño de las células CAR-T para eventualmente mejorar su función a espacioso plazo y resumir las recurrencias.»

Los descubrimientos apuntan en una nueva dirección para investigaciones sobre CAR-T, con posibles implicaciones no solo para los cánceres de mortandad, sino además para la expansión de la terapia celular en tumores sólidos.

El estudio se base en los esfuerzos más amplios del Dr. Kenderian para identificar mecanismos de resistor y diseñar inmunoterapias más duraderas y personalizadas. La investigación fue apoyada, en parte, por el Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic, los Eagles 5th District Cancer Telethon Funds for Cancer Research, el Estado de Minnesota y los benefactores Georgia y Michael Michelson. Revise el estudio para obtener una serie completa de autores, divulgaciones e información de financiación.

Relacionado